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中药药理毒理要求及问题_图文

中药、天然药物 药理毒理技术要求与问题 9/09 主要内容 药理 毒理 一、概述 二、技术要求与问题 三、小结 一、概述 为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要条件之一 参考性 局限性 约70%毒性可预测 (科学+多种动物) 科学 的 动物 试验 30%毒性不可预 种属差异 主/客观原因 临床风险依存 药理 毒理 二、技术要求与问题 重点:1、5、6、7、8、9 基本原则 ? 关注技术评价的核心内容 ? 保证技术评价的基本试验 ? 结合药物的特点参考指南 ? 权衡利弊降低研发的风险 ? 注册分类与技术要求 ? 主要常见问题 <<药品注册管理办法>> 2007 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有 效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有 效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 ? 注册分类1 ? 未在国内上市销售的从植物、动物、 矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 ? 指国家药品标准中未收载的从植物、 动物、矿物等物质中提取得到的天然的单 一成份及其制剂,其单一成份的含量应当 占总提取物的90%以上。 ? 药理: 药效、药代 ? 毒理: 急毒、一般药理、长毒、 三致 注册分类1 当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有 关或相似,或预期连续用药6个月以上,或 治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使 用时,必须提供致癌性试验资料。 如有由同类成份组成的已在国内上市销售 的从单一植物、动物、矿物等物质中提取 的有效部位及其制剂,则应当与该有效部 位进行药效学及其他方面的比较,以证明 其优势和特点。 主要失败的原因 重视创新药的研发风险 有效性评价 适应证针对性差:治疗/辅助/预防 动物模型选择针对性不强 选择阳性对照药未说明依据 方法学文献依据不足或描述不清 注射用XXX (1) 适应症较宽(发病机制?) - 休克:未明确类型(感染?创伤?...) - 脑缺血(缺血性脑病):未明确哪类型/期 - 心肌缺血(缺血性心肌病) 失 药效学不支持 败 - 休克模型:指标单一 未重点对主要脏器,如心、 的 主 要 脑、肾的重要指标 原 -危急重症: 起效不迅速、作用不强 因 治疗/辅助治疗? 未进行作用机制研究 有效性 注射用XXX(1) 目的:辅助放/化疗,提高抗癌疗效 药效: - 体内抑瘤试验:2-3次 失 有效性:边缘疗效 败 的 量效关系:不明显- 原因? 主 生命延长率:计算公式有误 要 原 - 放疗增效:未见明显的增效 因 - 化疗增效:未见明显的增效 结果:无明显的增效作用 有效性 主要失败的原因 重视创新药的研究风险 安全性评价 安全窗窄,难以保证临床安全 缺乏专业的利弊评价 XXX 注射液(1) - 心血管疾病 一般药理:影响协调功能、CNS毒性 失 急毒:抽搐、呼吸急促、大小便失禁 败 死亡在给药后5min内 的 主 长毒:安全窗窄,毒性与药效剂量接近 要 大鼠:2倍 犬:1.5倍 原 因 生殖毒:生长缓慢,生殖器系数显著增高; 孕鼠吸收胎明显增加 安全性 XXX注射液 - 抗肿瘤 药效与中毒剂量接近 毒性强度大 - 死亡发生快 - CNS毒性 - 严重的肺水肿/出血 - 严重的局部刺激性 毒性作用机制不清 无解救措施 失 败 的 主 要 原 因 安全性 促凝血药 长毒: 中/高剂量:抽搐、呕吐 流涎、软瘫 安全范围(2倍) 评价:安全保证?-利弊权衡 临床同类药 失 败 的 主 要 原 因 安全性 注册分类2 新发现的药材及其制剂。 指未被国家药品标准或省、自治区、 直辖市地方药材规范(统称“法定标 准”)收载的药材及其制剂。 药理毒理同分类1(除外药代) 注册分类3 新的中药材代用品 指替代国家药品标准中药成方制剂处方 中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被 法定标准收载的药用物质。 药理毒理要求同注册分类2 与被替代药材对比研究:药效 遗传毒性:无法定标准的须提供 单一组分: 要求药代 ? 新的中药材代用品获得批准后,申请 使用该代用品的制剂应当按补充申请 办理,但应严格限定在被批准的可替 代的功能范围内。 注册分类4 药材新的药用部位及其制剂。 指具有法定标准药材的原动、植物 新的药用部位及其制剂。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒 遗传毒性 注册分类5 未在国内上市销售的从植物、动物、 矿物等物质中提取的有效部位及其制 剂。 指国家药品标准中未收载的从单一 植物、动物、矿物等物质中提取的一 类或数类成份组成的有效部位及其制 剂,其有效部位含量应占提取物的50 注册分类5药理毒理试验要求 存在的主要问题 法规理解 药效试验 针对适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强 毒理试验 安全性试验项目不全 提交试验的周期不足 XXX 胶囊(5) 单一药材:有效部位 问题: 申报/文献资料:该药材不经提取,其有效 部位含量 >50% 新的有效部位? XXX止咳合剂(5) 临床:止咳 有效部位:皂苷、黄酮、多糖 资料:多糖为抗真菌作用 不支持申报的适应证 分析:多糖可能是苷类结构中的糖基, 因此有效部位含量低于50%, 不符合注册分类 5 XXXX 软胶囊(5) 有效部位:不明确 临床:立题依据不足,缺乏有效基础 药效:基础研究较薄弱 毒性试验: 急毒:补充另一动物/另一途径 一般药理:部分重做 长毒:重做大鼠,补充犬 XXX胶囊(5) 临床:高血压 药效:项目较少,分


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